米乐M6官方网站Gregory C Fu组JACS：PPh3催化三级烷基氯的氟化反应

　　米乐M6官方网站Gregory C Fu组JACS：PPh3催化三级烷基氯的氟化反应美国加州理工学院（California Institute of Technology）Gregory C. Fu课题组报道了一种温和的三级烷基氯氟化方法。该方法以三苯基膦为催化剂，氟化银为氟源，可以在温和条件下实现非活化三级烷基氯化物的便捷氟化。该反应兼容一系列大位阻亲电试剂和多种官能团，同时也兼容三级烷基溴化物。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c11042）。

　　有机氟化物在农用化学品、材料化学、医疗诊断和药物化学中取得了广泛应用。特别是在药物化学中，C-F键的引入往往能提高代谢稳定性、生物利用度和药效强度，因此发展新的有机氟化物合成方法具有重要的实用价值。亲核型、自由基和亲电型氟化反应都可以应用于C-F键构建。非活化烷基卤的氟取代反应，是构建氟化物的一种重要策略。相比研究众多的一级和二级烷基卤参与的氟化反应（Figure 1A），三级烷基卤参与的氟化反应研究较少（特别是三级烷基氯）。MacMillan课题组曾在2019年报道的一种以NFSI为氟化试剂的光促氟化方法，可以实现三级烷基溴的氟化（Figure 1C，J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 20031−20036）。其它相关报道也多使用三级烷基溴或三级烷基碘作为底物，使用三级烷基氯作为底物的报道极少，因此有必要研究三级烷基氯参与的氟化反应。

　　最近，加州理工学院的Gregory C. Fu课题组以三级烷基氯为底物，开发出一种温和简洁的氟化方法。该方法是以三苯基膦为催化剂，氟化银为氟源，可以在室温下实现众多非活化三级烷基氯化物或溴化物的便捷氟化（Figure 1D）。

　　作者首先以三级烷基卤代物1为底物开展反应可行性研究。如Table 1所示，作者最初研究了三级烷基溴参与的镍催化氟化反应（entry 2）米乐M6官方网站，发现能以56%的产率得到对应的氟化物。不加镍催化剂仅加pybox配体（entry 3），也能催化反应的发生，可能原因是pybox会和银离子络合米乐M6官方网站。作者接着尝试了廉价的三苯基膦作催化剂，发现能以更高的产率实现溴化物和碘化物的氟化（entries 4, 5）。三苯基膦催化氟化反应条件同样适用于三级烷基氯化物（entry 7），能以79%的产率得到氟化物。不添加三苯基膦，反应不发生，因此三苯基膦在此反应中起着重要的催化作用（entry 8）。降低三苯基膦当量或氟化银当量以及添加水或反应体系存在空气（entries 9-12），反应产率稍有降低，因此该方法对体系含水量或空气不敏感。

　　基于Table 1优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Table 2所示，多种非活化三级烷基氯化物或三级烷基溴化物都能在三苯基膦催化下米乐M6官方网站，以可观的产率转化成对应氟化物1-27。所拓展底物兼容的官能团包括：三级烷基氯的邻位季碳、缩醛、一级对甲苯磺酸酯、对甲苯磺酰胺、酯、碘代芳基、硝基芳烃、硫酯、酮、醛、α,β-不饱和酯、一系列含氧/硫/氮的杂环（1-18）。该方法也适用于多种生物活性分子或天然产物（19-25）。非活化三级烷基溴化物也兼容该方法（1Br、26、27）。

　　作者进一步研究了该反应的官能团耐受性。如Figure 2A所示，含缩醛、三氟甲磺酸酯、氰基、烯基、炔基、硼酸酯、环氧、醇羟基、醛、酰胺等基团的化合物作为添加剂时，三级烷基氯化物1仍能以可观的产率转化成对应氟化物。此外，一级或二级烷基氯化物作添加剂时，三级烷基氯化物1也能以可观的产率转化成对应氟化物，添加剂一级或二级烷基氯化物则不反应，因此该方法对三级烷基氯化物具有优秀的选择性。但是，反应不耐受吡啶或三级胺，可能是因为吡啶和三级胺会和氟化银络合干扰氟化反应进行。

　　在Figure 2B中，选用手性非活化三级烷基氯作底物，可以得到构型翻转的产物。此外，在反应中通过磷谱和质谱分析证实存在[Ag(PPh3)4]+。因此，作者认为反应是通过银介导氯从三级烷基氯化物中解离，三苯基膦在其中起着溶剂化氟化银生成诸如[Ag(PPh3)4]X的作用。反应的立体选择性可能是由于氯离子解离后形成的银络合物屏蔽了碳正离子的一面。

　　总之，Gregory C. Fu课题组报道了一种通用且实用的非活化三级烷基氯氟化方法。该方法具有操作简单、反应条件温和、底物普适性广、官能团耐受性好等优点。作者后期将进一步研究解决此方法的对映选择性问题。